建安二十一年（216）七月，南匈奴单于呼厨泉入朝魏国。时南匈奴久居塞内，人口繁衍，势力渐大。曹操恐其蔓延难制，乃将南单于留于邺城（今河北临漳西南），另使右贤王去卑居平阳（今山西临汾西南），监其国，又分南匈奴为左、右、前、后、中五部，使其分居于并州（今山西太原西南）诸郡，每部置帅一人，又以汉人为司马监督各部。其左部有众万余落，居祁县（今山西祁县东南）；南部三千余落，居蒲子县（今山西隰县）；北部四千余落，居新兴县（今山西忻县）；其中部六千余落，居大陵县（今山西文水东北）。

建安二十一年（216）十月，曹操发兵南征孙权，带领卞夫人、曹丕、清河公主，来到张辽昔日作战的地方，赞叹良久说：”文远真的是我的利刃啊！”。于是给张辽增兵，多留诸军徙屯居巢。曹丕之妻甄宓生病所以留在邺。次年正月，曹操军至居巢（今安徽城南）。二月，曹操向濡须（古水名，即今运漕河前身）口发动进攻。孙权筑城坚守。三月，曹操率军北还，留伏波将军夏侯惇率曹仁、张辽等二十六军镇守居巢，孙权遣使都尉徐洋向曹操求和，曹操亦使人回报，双方讲和重新结为姻亲。于是，孙权留平虏将军周泰率诸将镇守濡须口，自己引兵回还。公元216年（建安二十一年），鄱阳的贼帅尤突接受曹操所赐印绶作乱，影响甚大，陵阳、始安、泾县都与尤突相呼应。陆逊率军配合奋武将军贺齐将其讨平，斩首数千。陆逊因功被拜定威将军，屯兵利浦。通过这些战事，陆逊初步显示了出众的军事才能，很受孙权器重。孙权便将孙策的女儿嫁与陆逊，并经常找他商讨治国大策。贺齐从中选择得精兵八千人。贺齐被授予安东将军，封爵山阴侯，出任镇守长江江面上的防护，督扶州以上直到皖城的水域。公元216年（建安二十一年），崔琰因被人指称言论傲世怨谤，触怒曹操而被赐死，毛玠因而十分不快。