《第二次握手》写1928年夏18岁的大学生苏冠兰到上海旅游，当他正在黄浦江里游泳时，突遇暴风雨，有一个名叫丁洁琼的少女在水中挣扎，苏冠兰搏击风浪几小时，终于将她救上了岸，他们在医院里开始了最初的恋情。后来丁洁琼到台城大学学习，并与苏冠兰以书信的形式传递着深深的恋情。由于丁洁琼的父亲、共产党员、作曲家丁宏在革命活动中被国民党逮捕并杀害，在周恩来的直接关心下，丁洁琼受到了地下党的经济救助。丁洁琼后以优异成绩考取美国加利福尼亚理工学院。

在国外，丁洁琼逐渐成长为享誉中外的核物理学家。苏冠兰与丁洁琼离别之后，在渤海大学读书，他与丁洁琼用书信传递着火热的感情。同时，他受同学、地下党鲁宁的革命影响，倾向革命，同情共产党。但由于战乱、政治等种种原因，想去美国找丁洁琼终于没有去成。身在异国的丁洁琼想回到祖国，但由于她是掌握核武器机密的科学家，加上她积极反战，“美帝国主义”于是进行种种阻挠，最后将她投进了监狱。由于国内战乱频仍，更由于后来的被捕，她与苏冠兰的联系中断了。1949年新中国成立后的南京，苏冠兰已经是一位药物学方面成就卓著的科学家，受到了国家的重用。苏冠兰思念着丁洁琼，但一直没有她的音信。

美国企图利用丁洁琼为美国的利益服务，于是将丁洁琼释放并任以高职，丁洁琼借到美国之外考察之机，在中国政府有关部门的协助下，于1959年如愿以偿地回到祖国。但是，她所爱的人已经结婚，这使她非常痛苦和失落。在由周恩来亲自主持的欢迎丁洁琼归来的大会上，坐在会场中的苏冠兰才知道走上主席台的姜孟鸿就是丁洁琼。苏冠兰有高血压病，加上见到丁洁琼百感交集被送到了会议休息室里。后来发现了苏冠兰的丁洁琼也来到休息室。在那里，苏冠兰与丁洁琼有了令人感慨万千的第二次握手。小说写道：“握手是人们生活中发生过千千万万次的事情。可是，让两颗心脏一齐震动的感人肺腑的握手，在苏冠兰和他的琼姐之间，却只发生过两次。第一次是在他们初恋的时节——一九二八年夏天，在古金陵的火车站上。那时的他们，都还是翩翩少年，他们哪里会想到，人生中会如此曲折的风云变幻。那时的他俩，怎么会预料到，他们的第二次握手会经过整整三十一年……”

作为“**”时期广为流传的“手抄本”，《第二次握手》仍然受到了1949年以后文学创作规范尤其是“**”时期“主流文学”创作规范很深的影响。但作为被姚文元指责为造成了“流毒全国”之“严重后果”的“手抄本”小说，它对“**”文学创作规范的大胆背离也是引人注目的。